발달지연 아동에서 MTHFR C677T 및 A1298C 복합 이형접합이 소변 유기산 지표에 미치는 영향: 단일기관 148례 관찰 연구

초록

목적: MTHFR C677T 및 A1298C 다형성과 소변 유기산 검사 지표(Methylmalonate, Isocitrate, HVA, Hippurate, Orotate) 간의 상관관계를 분석하여, 발달지연 환아에서 유기산 대사 이상의 유전적 배경을 규명하고자 하였다.

대상 및 방법: 수아벨의원에서 MTHFR C677T, A1298C 유전자 검사 및 소변 유기산 검사를 모두 시행한 225명을 대상으로 하였다. 유기산 수치는 실측값(value)과 참조범위(ref_range)를 직접 비교하여 저하(-1)/정상(0)/상승(1)의 3단계로 재분류하였으며, Pearson 상관분석, Kruskal-Wallis 검정 및 Mann-Whitney U 검정을 시행하였다.

결과: A1298C 유전형과 HVA 점수 사이에 유의한 양의 상관관계가 확인되었다(Pearson r=0.206, p=0.002; Kruskal-Wallis H=16.88, p=0.0002). AA→AC→CC 순으로 HVA 평균 점수가 0.04→0.09→0.57로 증가하였다. C677T는 모든 지표에서 유의한 상관관계를 보이지 않았다. Isocitrate 상승은 52.2%로 가장 높은 빈도를 보였으나, MTHFR 변이와의 유의한 연관성은 없었다. Orotate 상승은 38.4%에서 관찰되었다.

결론: A1298C 변이, 특히 동형접합(CC) 유전형은 HVA 상승과 유의하게 연관되어 있으며, 이는 도파민 대사 이상과의 관련성을 시사한다. 향후 표적 보충 치료의 근거로 활용될 수 있다.

핵심어: MTHFR, compound heterozygote, C677T, A1298C, 소변 유기산 검사, HVA, orotate, 발달지연

서론

MTHFR(methylenetetrahydrofolate reductase) 유전자 다형성은 엽산 대사 경로에 관여하며, 신경발달 장애와의 연관성이 지속적으로 보고되어 왔다. 그 중 C677T 및 A1298C 다형성은 단독 또는 복합 이형접합(compound heterozygote) 형태로 발현되어 메틸화 사이클 및 신경전달물질 합성에 영향을 미칠 수 있다.

소변 유기산 검사는 미토콘드리아 기능, 장내 세균 대사, 신경전달물질 대사를 비침습적으로 평가할 수 있는 검사로, 발달지연 환아의 기능의학적 평가에 널리 활용된다. 그러나 MTHFR 다형성과 유기산 지표 간의 정량적 관련성에 대한 국내 임상 데이터는 부족한 실정이다.

본 연구에서는 이전 분석(148명, 5~6개 항목 파싱)의 방법론적 한계를 개선하여, 유기산 파서 고도화(36개 항목 완전 파싱, Orotate 수치 복구)와 3단계 재분류 방법을 적용한 완전 데이터(225명)를 기반으로 분석을 재수행하였다.

대상 및 방법

연구 대상

2022년~2025년 사이 수아벨의원에서 MTHFR C677T 및 A1298C 유전자 검사와 소변 유기산 검사를 모두 시행한 225명을 대상으로 하였다. 분석 대상 유기산 지표는 Methylmalonate, Isocitrate, HVA(Homovanillic acid), Hippurate, Orotate 5개 항목이다.

이전 분석(148명)에 비해 교집합이 증가한 주된 원인은 유기산 검사 파서의 개선으로, 기존 5~6개 항목 파싱에서 36개 항목 완전 파싱으로 확장되고 Orotate 측정값이 복구되었기 때문이다.

분류 방법

기존 분석에서는 검사기관의 "borderline" 분류를 기준으로 정상(0)/이상(1)의 이분화를 적용하였으나, 해당 분류의 부정확성이 확인되었다. 본 연구에서는 실측값(value)과 참조범위(ref_range)를 직접 비교하여 **저하(-1)/정상(0)/상승(1)**의 3단계로 재분류하였다.

통계 분석

MTHFR 유전형과 유기산 점수 간의 상관관계는 Pearson 상관분석으로 평가하였으며, 유전형 그룹 간 비교는 Kruskal-Wallis 검정 및 사후 Mann-Whitney U 검정을 시행하였다. 유의수준은 p<0.05로 설정하였다.

결과

유기산 지표 재분류 분포

3단계 재분류 결과, Isocitrate 상승이 52.2%로 가장 높은 빈도를 보였으며, 다음으로 Orotate(38.4%), Hippurate(10.3%), HVA(9.8%), Methylmalonate(7.6%) 순이었다.

A1298C와 HVA의 상관관계

A1298C 유전형과 HVA 점수 사이에 통계적으로 유의한 양의 상관관계가 확인되었다(Pearson r=0.206, p=0.002). Kruskal-Wallis 검정에서도 유전형 그룹 간 유의한 차이가 관찰되었으며(H=16.88, p=0.0002), AA→AC→CC 순으로 HVA 평균 점수가 단계적으로 증가하였다. Mann-Whitney U 검정에서는 p=0.035로 그룹 간 유의한 차이가 확인되었다.

C677T와 유기산 지표

C677T 유전형은 분석된 모든 유기산 지표(Methylmalonate, Isocitrate, HVA, Hippurate, Orotate)에서 유의한 상관관계를 보이지 않았다(모든 p>0.1).

기타 지표

Hippurate 및 Methylmalonate는 MTHFR 어느 변이와도 유의한 연관성이 없었다. Orotate는 38.4%에서 상승이 관찰되었으나, 집단 통계 기준에서 MTHFR 변이와 통계적으로 유의한 상관관계는 확인되지 않았다.

고찰

본 연구의 주요 발견은 A1298C 변이, 특히 동형접합(CC) 유전형이 HVA 상승과 유의하게 연관되어 있다는 점이다. A1298C 변이는 MTHFR 효소의 조절 도메인에 위치하여 BH4(tetrahydrobiopterin) 합성에 영향을 미치며, BH4는 도파민 및 세로토닌 합성의 필수 보조인자이다. HVA는 도파민의 주요 대사산물로, HVA 상승은 도파민 회전율 증가 또는 대사 불균형을 반영할 수 있다.

C677T 변이가 모든 지표에서 유의성을 보이지 않은 것은 메틸화 사이클에서의 기능적 역할이 A1298C와 상이하기 때문일 것으로 추정된다.

방법론적 개선 및 이전 결과와의 차이: 이전 분석에서 "Orotate 이상 90%"로 보고되었던 결과는 파서의 불완전한 분류에 기인한 것으로 확인되었다. 실측값 기반 3단계 재분류를 적용한 본 분석에서 Orotate 상승 빈도는 38.4%로 정정되었다. 또한 분석 대상이 148명에서 225명으로 확대됨으로써 통계적 검정력이 향상되었다.

Isocitrate 상승이 52.2%로 높은 빈도를 보인 것은 미토콘드리아 TCA 회로 이상 또는 산화 스트레스와 관련될 수 있으나, MTHFR 변이와의 직접적 연관성은 본 연구에서 확인되지 않았으며 추가 연구가 필요하다.

본 연구의 제한점으로는 단일 기관 후향적 연구이며, CC 유전형(n=4) 표본 수가 소규모라는 점이 있다. 향후 다기관 전향적 연구를 통한 검증이 필요하다.

결론

A1298C 변이는 소변 HVA 상승과 유의한 양의 상관관계를 보이며, 동형접합(CC) 유전형에서 그 영향이 두드러진다. 이는 A1298C 변이가 도파민 대사에 영향을 미칠 수 있음을 시사하며, 발달지연 환아에서 BH4 보충 등 표적 치료의 근거로 활용될 수 있다. C677T 변이는 분석된 유기산 지표와 유의한 연관성을 보이지 않았다. 본 연구는 유기산 검사 데이터의 완전한 파싱과 실측값 기반 재분류의 중요성을 보여주며, 이전 분석 결과의 방법론적 오류를 정정하였다.

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저자: 김일구 의사
수아벨의원, 대구